CNSH. Liên Mỹ Dinh – IVFMDSIH – Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn

Giới thiệu
Hiện nay, theo ghi nhận có khoảng 5,5% nam giới trẻ trong độ tuổi 18 đến 39 từ năm 2015–2018 sử dụng thuốc chống trầm cảm. Các nghiên cứu chỉ mới chứng tỏ thuốc chống trầm cảm thuộc loại ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) gây tác động xấu đến sức khỏe sinh sản của nam giới. Tuy nhiên, còn nhiều loại thuốc chống trầm cảm khác cũng cần được nghiên cứu. Một trong số đó là duloxetine - loại thuốc kê đơn thuộc nhóm thuốc ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine (SNRI).
 
Tác động tiêu cực của SSRI đối với khả năng sinh sản của nam giới bao gồm giảm đáng kể chất lượng tinh trùng và khả năng sản xuất testosterone. Cơ chế sinh lý chính xác về tác động của SSRI đối với khả năng sinh sản của nam giới chưa được đánh giá trực tiếp, nhưng theo quan sát cho thấy tổn thương DNA của tinh trùng bởi SSRI xảy ra do hậu quả của sự thay đổi trong quá trình vận chuyển tinh trùng. Hoặc tác động diệt tinh trùng trực tiếp thông qua việc gắn thuốc với các nhóm sulfhydryl trên tinh trùng trưởng thành.
 
Năm 2018, Bandegi và cộng sự đã công bố nghiên cứu duy nhất trên chuột về tác động của SNRI đối với khả năng sinh sản của nam giới. Trong nghiên cứu này, chuột được cho uống venlafaxine (thuộc nhóm SNRI) có hoặc không có vitamin C và được so sánh với nhóm chứng. Kết quả cho thấy chuột được điều trị bằng SNRI có hình thái tinh trùng tốt hơn.
 
Thuốc SSRI và SNRI đều có hiệu quả trong điều trị đa dạng các chứng rối loạn tâm lý và rối loạn đau. Ngoài ra, cả SSRI và SNRI đều được dung nạp tương đối tốt, mặc dù một số tác dụng phụ liên quan đến SNRI là sự thay đổi nồng độ norepinephrine ở những người sử dụng thuốc.
 
Nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá tác động của duloxetine lên sức khỏe sinh sản của nam giới thông qua thông số về tinh dịch, sự phân mảnh DNA của tinh trùng và nồng độ hormone trong huyết thanh.
 
Phương pháp

• Người tham gia

Các tình nguyện viên nam khỏe mạnh, tuổi từ 18-65, được nhân viên nghiên cứu sàng lọc và loại trừ các yếu tố bệnh nền như giãn tĩnh mạch thừng tinh, tinh dịch đồ bất thường, rối loạn chức năng tình dục [trung bình hoặc nặng dựa trên chỉ số quốc tế về chức năng cương dương (IIEF)], tiền sử rối loạn co giật, hóa trị hoặc xạ trị, rối loạn tâm thần, tiền sử rối loạn lưỡng cực hoặc tiền sử gia đình có người rối loạn lưỡng cực, rối loạn trầm cảm nặng hoặc tự tử, sử dụng thuốc ảnh hưởng đến tâm thần, rượu, bia, thuốc lá và chất kích thích.

• Thiết kế thí nghiệm

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược đã được tiến hành. Những người tham gia được chia ngẫu nhiên 1:1 thành hai nhóm, nhận giả dược hoặc thuốc nghiên cứu bằng cách sử dụng phương pháp khối ngẫu nhiên. Nhóm thuốc nghiên cứu được nhận 60 mg duloxetine mỗi ngày trong 5 tuần đầu, sau đó tuần thứ 6 là 30 mg duloxetine mỗi ngày. Nhóm đối chứng thì cũng dùng giả dược trong 6 tuần.
Các mẫu tinh dịch và máu của người tham gia được thu thập ở tổng cộng năm mốc thời gian: điều tra ban đầu, tuần 2 (khi điều trị), tuần 6 (khi kết thúc điều trị), tuần 8 (ngừng điều trị) và tuần 10 (hoàn thành nghiên cứu). Tại mỗi mốc thời gian, những người tham gia sẽ được xét nghiệm tinh dịch đồ theo WHO 2010, đánh giá về tính toàn vẹn DNA bằng TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick-end labeling); và đánh giá nội tiết tố trong máu bao gồm LH, FSH, testosterone và estradiol, prolactin (PRL).
 
Kết quả
Tổng cộng có 68 nam giới đủ điều kiện nhận vào nghiên cứu trong số 77 người đăng ký ở giai đoạn 2016–2018. Không có sự khác biệt về độ tuổi, dân tộc, số con cái và hoạt động hoặc chức năng tình dục giữa các nhóm điều trị bằng giả dược và duloxetine.
 
Tính toàn vẹn DNA tinh trùng: Khi so sánh số lượng nam giới có chỉ số phân mảnh >25% thì không có sự khác biệt giữa nhóm duloxetine và nhóm giả dược ở cả lúc trước, trong và sau điều trị (0 so với 0, p = 1,00; 5 so với 1, p = 0,09; và 2 so với 1, p = 0,56; tương ứng). Ngoài ra, không có sự khác biệt về chỉ số phân mảnh DNA trung bình giữa nhóm giả dược và nhóm điều trị ở cả lúc trước, trong và sau điều trị [Tuần 0: 6,8% (IQR 3,7–9,3) so với 6,2% (IQR 4,5–9,0), p = 0,97; Tuần 2: 6,1 (IQR 3,4–11,7) so với 7,7% (IQR 3,8–9,5), p = 0,60; Tuần 6: 6,4% (IQR 2,7–10,6) so với 6,2% (IQR 4,2–14,7), p = 0,40; Tuần 8: 5,0% (IQR 3,8–11,3) so với 5,3% (IQR 3,0–8,4), p=0,40; Tuần 10: 5,2% (IQR 3,7–12,7) so với 9,5% (IQR 3,2–9,7), p = 0,19].
 
Xét về nồng độ hormone trong huyết thanh: Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về nồng độ testosterone ở cả hai nhóm tại bất kỳ thời điểm nào của nghiên cứu. Testosterone giảm thoáng qua đáng kể hơn so với ban đầu đã được ghi nhận trong quá trình điều trị ở tuần thứ 2 (−2,2 ng/dL đối với giả dược so với −28,1 ng/dL đối với duloxetine, p = 0,02). Nồng độ estradiol cao hơn đối với những người đang điều trị ở tuần thứ 8 (57,8 ± 30,0 pg/ml đối với duloxetine so với 43,9 ± 24,3 pg/ml đối với giả dược, p=0,04). Nồng độ LH, FSH và PRL tương tự nhau giữa các nhóm trong các tuần. Khi so sánh hormone huyết thanh với thời điểm ban đầu, estradiol cao hơn khi điều trị bằng duloxetine sau 8 tuần (−9,47 pg/ml đối với giả dược so với 4,60 pg/ml đối với duloxetine, p=0,05). Không có sự khác biệt nào khác được quan sát đối với testosterone, estradiol, LH, FSH hoặc PRL tại bất kỳ thời điểm nào khác.
 
Về thông số tinh dịch đồ: Không có sự khác biệt về các thông số tinh dịch giữa các nhóm trong các thời điểm.
 
Kết luận
Đây là nghiên cứu đầu tiên được biết đến trên người để đánh giá tác dụng phụ của SNRI (duloxetine) đối với khả năng sinh sản của nam giới. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt liên quan đến lâm sàng trong quá trình điều trị bằng duloxetine so với giả dược ở tất cả các mốc thời gian được đánh giá về tính toàn vẹn DNA của tinh trùng, chất lượng tinh dịch và nồng độ hormone huyết thanh (estradiol, LH, FSH, PRL). Mặc dù sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ testosterone trong huyết thanh so với ban đầu đã được quan sát thấy ở tuần thứ 2 cũng như nồng độ estradiol ở tuần thứ 8, nhưng những thay đổi này dường như không có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Việc không có sự thay đổi liên tục về testosterone sau 6 tuần (vẫn đang trong quá trình điều trị) cho thấy thêm rằng duloxetine không có tác dụng phụ đáng kể đối với việc sản xuất testosterone. Đối với nam giới sử dụng thuốc SSRI quan tâm đến khả năng sinh sản và có tính toàn vẹn DNA của tinh trùng bất thường, việc thay đổi thuốc thành SNRI có thể được xem xét để duy trì khả năng sinh sản.
 
Nguồn: Punjani, N., Kang, C., Flannigan, R., Bach, P., Altemus, M., Kocsis, J. H., Wu, A., Pierce, H., & Schlegel, P. N. (2021). Impact of duloxetine on male fertility: A randomised controlled clinical trial. Andrologia, 53(10), e14207. https://doi.org/10.1111/and.14207

Từ khóa: Tác động của Duloxetine đối với khả năng sinh sản của nam giới: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng